Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI)

Immun-Checkpoints sind Zell-Oberflächenproteine, die die Aktivität des Immunsystems regulieren. Sie verhindern unkontrollierte Antworten der Immunzellen, die zu kollateralen Gewebeschäden oder Autoimmunerkrankungen führen können. Dadurch spielen sie eine entscheidende Rolle in der Immunhomöostase. Tumorzellen können die Signalwege der Immun-Checkpoints aktivieren und damit die anti-tumorale Immunreaktion unterdrücken. Diese Immunsuppression kann bei einer Vielzahl von Tumoren durch eine Blockade mit Checkpoint-Inhibitoren wieder aufgehoben werden [1,2]. Inhibitoren wie CTLA-4 oder PD-1/PD-L1 werden derzeit klinisch untersucht [1,2]. Ihre Ansprechraten sind so vielversprechend, dass ihr Einsatz das Potential birgt, neue Standards in der Krebstherapie zu setzen.

Unterstützung bei der Entscheidung für eine ICI-Therapie

Obwohl einige von der FDA bzw. EMA zugelassenen Wirkstoffe nur in Abhängigkeit vom Nachweis einer PD-1- bzw. PD-L1-Expression eingesetzt werden, ist noch immer eine große Heterogenität bei den klinischen Ansprechraten der ICI-Therapie zu beobachten. Darin begründet liegt der Bedarf von zusätzlichen prädiktiven Biomarkern [3]. Mehrere Studien verweisen in diesem Zusammenhang auf die Analyse der Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) als sinnvollen Indikator für den Therapieerfolg. MSI ist ein Surrogatmarker für defekte Reparaturgene („deficient mismatch repair genes“, dMMR). Da diese Defekte in Karzinomen des Magen-Darm-Trakts und Endometriums häufig auftreten, bietet die MSI-Testung für diese Tumorarten einen vielversprechenden Ansatz [5, 6, 7].

Die MSI-Testung kann durch den Nachweis somatischer Mutationen in der Exonukleasedomäne (EDM) der Polymerase Epsilon (POLE) sowie der Polymerase Delta 1 (POLD1) -Untereinheit ergänzt werden. Die Mutationen in diesen Genen beeinflussen die Genauigkeit der DNA-Replikation, indem sie die Fähigkeit zur Korrektur von falsch eingebauten Basen beeinträchtigen[8]. Darüber hinaus stehen somatische POLE-Mutationen in kolorektalen und Endometriums-Tumoren mit einem hypermutierten und mikrosatelliten-stabilen (MSS) Phänotyp in Zusammenhang [9,10]. Mehrere Studien legen daher nahe, dass POLE-EDMs ein weiterer vielversprechender Indikator für die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren sein könnte [10, 11].

 

 

ICI TestsMSI
POLE/POLD1


Referenzen:

[1] D.M. Pardoll, “The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy”, Nature Reviews Cancer, vol. 12, pp.252-264, 2012.
[2] M.A. Postow et al, “Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy”, Journal of Clinical Oncology, vol. 33, no. 17, pp. 1974-1983, 2015.
[3] R.W. Jenkins et al, “Molecular and Genomic Determinants of Response to Immune Checkpoint Inhibition in Cancer”, Annu. Re. Med., vol. 69, pp. 333-347, 2018.
[4] D.T. Le et al, “PD-1 Blockade in tumors with Mismatch-Repair Deficiency”, N. Engl. J. Med., vol. 372, pp. 2509-2520, 2015.
[5] D.T. Le et al, “Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade”, Science, vol. 357, no. 6349, pp. 409-413, 2017.
[6] G.M. Frampton et al, “Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden”, Genome Medicine, vol. 9, no. 34, 2017.
[7] H. Westdorp et al, “Opportunities for immunotherapy in microsatellite instable colorectal cancer”, Cancer Immunol. Immunother. vol. 65, no. 10, pp.1249-1259, 2016.
[8] E. Heitzer et al, “Replicative DNA polymerase mutations in cancer”, Curr. Opin. Genet. Dev. vol. 24, pp. 107-113, 2014.
[9] R. Bourdais et al, “Polymerase proofreading domain mutations: New opportunities for immunotherapy in hypermutated colorectal cancer beyond MMR deficiency”, Crit. Rev. Oncol. Hematol., vol. 113, pp. 242-248, 2017.
[10] J.M. Mehnert et al, “Immune activation and response to pembrolizumab in POLE-mutant endometrial cancer”, J. Clin. Invest., vol. 126, no. 6, pp. 2334-2340, 2016.
[11] J. Gong et al, “Response to PD-1 Blockade in Microsatellite Stable Metastatic Colorectal Cancer Harboring a POLE Mutation”, J. Nati. Compr. Canc. Netw., vol. 15, no. 2, pp. 142-147, 2017.